ธเนศ เครือรัตน์ ประกอบอาชีพธุรกิจสถานบริการน้ำมันเชื้อเพลิงในจังหวัดศรีสะเกษ เคยทำงานการเมืองท้องถิ่น โดยได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาองค์การบริหารส่วนจังหวัดศรีสะเกษ (เขตอำเภอเมืองศรีสะเกษ) เป็นรองนายกองค์การบริหารส่วนจังหวัดศรีสะเกษ ต่อมาได้เข้าสู่งานการเมืองระดับชาติโดยเข้ามารับหน้าที่ประจำสำนักนายกรัฐมนตรี[1] จากนั้นได้ลงสู่สนามเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดศรีสะเกษ สังกัดพรรคไทยรักไทย ในการเลือกตั้งซ่อมแทน นายบุญชง วีสมหมาย เมื่อปี พ.ศ. 2546 โดยสามารถเอาชนะ นายมานะ มหาสุวีระชัย อดีต ส.ส. จากพรรคประชาธิปัตย์ได้[2] ต่อมาได้รับเลือกตั้งอีกสมัยในสังกัดพรรคพลังประชาชน

ในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 ได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดศรีสะเกษ เขต 1 (อำเภอเมืองศรีสะเกษ และอำเภอวังหิน)[3] สังกัดพรรคเพื่อไทย และได้รับแต่งตั้งเป็นประธานคณะกรรมาธิการการท่องเที่ยว สภาผู้แทนราษฎร